如果下一阶段研究成功，他们希望在5—10年内看到下一代光激活免疫疗法被用于治疗癌症。 科技日报北京2月16日电 (实习记者张佳欣)英国东英吉利大学的科学家们离创造新一代光激活癌症疗法又近了一步。 ACT是个体化的肿瘤治疗方法，通过从患者体内分离免疫活性细胞，在体外诱导分化、改造、扩增后回输到患者体内，靶向抗原特异性的肿瘤细胞，发挥抑制和杀伤肿瘤作用。 2022年9月28日，罗氏在Nature上发表了题为“PD-1-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like 癌症免疫疗法 CD8+ T cells”的研究。
- 也就是说，如果你找到了某些信息，声称将上述几种疗法投入临床收费性治疗，那极有可能是有问题的——请保证你自己、家人以及患者朋友远离这样的信息。
- 临床结果表明，ACT 疗法在血液瘤已经表现出优秀的成绩；但实体瘤异质性大，很少只表达一种肿瘤特异性抗原，并且瘤内免疫抑制检查点的信号的限制，ACT 疗法在实体瘤治疗中的使用还是有很大局限。
- 非特异性的手段包括非特异性免疫刺激和免疫检验点阻断；而肿瘤抗原特异性的方法主要是各种肿瘤疫苗和过继性免疫细胞治疗。
- 通过比较使用FDA批准的IL-2，抗-CTLA-4和抗PD-1单克隆抗体作为治疗转移性黑色素瘤患者的单一药物的临床试验结果——客观缓解率和治疗相关副作用，可以了解这一成果（表1）。
- 我们分析了人皮肤引流淋巴结的骨髓室，发现与未受累组织中的相同群体相比，受人黑色素瘤影响的淋巴结中DC2隔室内CD5 DC群体的频率降低。
- 不过，通过阻断基因或使用抗疟药物氯喹抑制自噬，能显著恢复胰腺癌细胞表面的MHC-I表达水平，改善抗原呈递，并抑制胰腺癌小鼠模型的肿瘤生长。
丹娜—法伯带领的一项试验发现：在难治性卵巢癌患者中，将一种检查点抑制剂与一种名为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARP inhibitor）结合，其疗效远高于两种单药治疗的效果。 总而言之，使用增强型癌症免疫疗法的常见经验是免疫系统的总体激活导致比客观肿瘤缓解率更高的免疫相关副作用——血液恶性肿瘤中的CAR-T疗法是例外。 这种缓解/毒性比率不佳限制了大多数这些疗法的应用，迄今为止这些药物都没有广泛的适应症。 因此，这些结果提示需要重新评估抗CTLA-4疗法的“免疫检查点阻断”概念。 这些抗原促使肿瘤小鼠产生免疫反应，当这些多肽作为预防性或治疗性疫苗施用时，成功地延迟了肿瘤的生长。 此外，让Setdb1（一种组蛋白甲基转移酶）失活导致这个抗原家族的表达增加和肿瘤细胞的免疫原性（引发阻止肿瘤生长的免疫反应的能力）。
癌症免疫疗法: 目前肿瘤免疫治疗的分类和作用机制
与传统治疗相比，免疫治疗需要更长的时间完成免疫反应，显示出癌肿缩小的迹象。 有时癌肿甚至在变小之前还会继续生长，因为当免疫细胞浸润和攻击癌细胞时，癌肿会膨胀。 癌症免疫疗法 时至今日，免疫疗法可以大体被归为5类别：靶向抗体、免疫细胞疗法、癌症疫苗、溶瘤病毒、以及免疫调节剂（如下图）。 不论是在国内还是海外，癌症的免疫治疗都已经被获批治疗多个恶性实体肿瘤。 熟悉的是听过这种新兴的癌症治疗技术，而陌生的是，由于国内临床免疫治疗的经验尚不丰富，疗效难以确定。
截至2023 年 1 月 9 日，7 名患者接受了GLPG5201（一种新鲜的 CD19 CAR-T 产品）的治疗。 图片来源：药融云全球药物研发数据库总的来说，驯鹿生物/信达生物、科济生物和传奇生物已经组成国内BCMA CAR-T第一梯队，之后，入局者越来越多是大势所趋。 期待国产产品早日获批，帮助多发性骨髓瘤患者解除耐药困境，造福更多的复发患者。 值得一提的是，这是首款国产的CAR-T免疫疗法获得FDA批准上市，意味着中国的CAR-T疗法正式登上世界舞台，是中国抗癌史上又一值得纪念的里程碑。 个体的暴露处于恒定但可变的状态，其总体影响只能理解为整个生命周期内暴露的积累。 在发育的关键点（如幼儿期）的暴露可能特别重要，并且关键点可能远离研究点或影响点 （Wild, 2012; Zhang et al., 2019）。
癌症免疫疗法: 免疫檢查點抑制劑：讓腫瘤內的殺手 T 細胞不再失能
乔治-斯派尔-豪斯、法兰克福大学医院和法兰克福歌德大学的研究人员现在已经能够在患有肝癌的小鼠身上证明这一点。 总体而言， 人淋巴组织中CD5 DC的增加与效应T细胞质量的标志物以及患者总生存期一致。 因此，利用DC上的CD5可能是提高针对多种肿瘤的免疫疗法疗效的有希望的途径。 总体而言，人淋巴组织中CD5 DC的增加与效应T细胞质量的标志物以及患者总生存期一致。 非特异的天然免疫机制（如吞噬细胞，天然杀伤细胞等）和特异的获得性免疫机制（如CD4+T细胞，CD8+T细胞）都参与这个肿瘤细胞的清除过程。
随后研究人员发现了胰腺癌肿瘤微环境中的两个主要的缺陷，其中一个就是T细胞已经被耗竭并没有足够的活性，另一个就是浸润到肿瘤微环境中的骨髓细胞会阻止T细胞激活从而抵御胰腺癌细胞，即使是在使用GVAX疗法和抗PD-1免疫疗法治疗之后。 癌症免疫疗法正在经历重要转变：传统的免疫增强疗法根据免疫激活过程的常识来激活全身性免疫应答，新的免疫正常化疗法根据肿瘤诱导的免疫逃逸机制靶向肿瘤微环境，更有效且毒性更低。 抗PD疗法已经树立了一个例子，即可以在最小化免疫相关副作用的同时增加抗肿瘤效果。
癌症免疫疗法: 癌症免疫疗法：PD-L1“组新CP”！罗氏$2.5亿收购，信达2款布局中
免疫疗法则刺激这些免疫细胞，增强活力来对抗癌细胞，也能够产生一定的效果。 4.1、但益仪（Yervoy）存在的问题很大，ct 癌症免疫疗法2023 la-4刹车对人体免疫系统的正常功能很重要，如果破坏掉，人会患上严重的自身免疫疾病。 即免疫系统被重启，癌细胞确实被追杀，但大量正常的人体细胞同时也被误伤了，这会产生严重的副作用，也大大限制益仪这种药物应用的范围。 许多免疫疗法成功地瞄准了免疫系统中的关键点，即免疫系统被抑制的检查点。
肿瘤的出现，也说明免疫细胞对肿瘤细胞识别跟杀伤作用异常，当肿瘤“躲过”免疫细胞的识别跟消灭之后，就会快速的发展，进而侵害人体。 虽然Intellia公司尚处于初创阶段，但它从CaribouBiosciences那里获得了授权技术，后者声称控制着CRISPR-Cas9的主要知识产权。 如果DNA剪接技术能像其开发者所声称的那样有效，那么身处这一领域的众多创业公司就会开始取得一些重大突破。 癌症免疫疗法 被动免疫疗法利用现代技术的力量，可将免疫系统提升到更高水平——有时非常高的水平。
癌症免疫疗法: 疫苗
确定每个患者中哪种抗肿瘤免疫缺陷占主导地位至关重要，因为对所有患者使用相同的策略显然是低效，昂贵和浪费的。 例如，在患有缺乏免疫细胞渗透的癌症患者中靶向局部免疫抑制途径（如B7-H1/PD-1途径）作为单一疗法可能是毫无意义的。 其中，B细胞成熟抗原（BCMA）是一种在多发性骨髓瘤的癌细胞上广泛表达的蛋白质，近年来成为治疗MM和其他恶性血液肿瘤的热门免疫治疗靶点。
此外，虽然对疫苗与ICB组合进行的初步试验看到了希望 （Massarelli et al., 2019），但仍需随机临床试验来评估这种组合策略的其它益处。 肿瘤与健康组织共享的抗原可能再次导致T细胞激活及加速对非肿瘤细胞的攻击。 比如，在发生心肌炎和皮疹时，在肿瘤、心肌和皮肤分别观察到了浸润的T细胞（Berner et al., 2019; Johnson etal., 2016）。
癌症免疫疗法: 癌症免疫疗法“新CP”！PD-1联合IL-2，可打破肿瘤免疫抵抗
肿瘤的遗传状态是免疫检查点抑制剂治疗是否有效的主要决定因素之一（图2）。 在肿瘤的发展过程中，肿瘤细胞获得多种突变，进而产生突变的蛋白质和多肽；这些突变的多肽可以作为新的抗原，称为新生抗原，区别于机体自身抗原。 在许多情况下，新生抗原具有免疫原性，不受自身耐受机制的保护（Schumacher 癌症免疫疗法2023 and Schreiber, 2015）。
为此，国家已加大对这一领域的产业化研究支持，比如，在“十四五”期间的重点研发计划、“重大新药创制”国家科技重大专项等方面，均予以政策支持。 细胞外囊泡也有望成为全球在生物技术方面的关键核心技术突破，在我国的生物技术战略上，这类具有原始创新能力生物技术的产业化进程，将为中国全面现代化的高质量发展提供很好的支持。 免疫治疗在恢复免疫系统，消灭肿瘤细胞的同时，也会促使免疫系统攻击人体正常的组织、器官。
癌症免疫疗法: 癌症的免疫疗法
然而，在肿瘤微环境中，各种肿瘤逃逸机制可能损害抗原特异性应答，这或许可以解释为何单独使用这些疗法在临床中观察到的客观缓解率低下。 在这些观察结果的背景下，如果B7-H1/PD-1途径是主要的免疫抑制机制之一，那么将局域疗法与与抗PD疗法结合，以中和肿瘤微环境中产生的免疫抑制机制，似乎是合理可行的。 但是，这种组合也可能偏离预期方向：由于抗PD治疗可能使T细胞主要对病毒抗原而不是肿瘤抗原而导致结果偏离（Martínez-Usatorre等，2018，Chen等，2018）。 另一方面，局域疗法已显示出作为增加T细胞渗透到肿瘤中的有效方法。 最近发表的一些令人期待的结果，表明局部病毒疗法作为增加肿瘤内T细胞渗透的方法，与抗PD疗法具协同作用（Ribas等，2017）。 治疗前肿瘤样本中免疫标记物的表达水平已被证实是潜在的预测ICB应答的biomarker。
在过去二三十年里，人们陆续发现免疫细胞上其实自带好几十个有刹车功能的蛋白质。 这些蛋白质也被叫做“免疫检查点”，就像汽车通过高速公路，人流进入机场需接受检查一样。 而不管是细菌病毒，还是身体内出现异常的细胞，它们的表面都携带大量的，人体正常情况下不会出现的化学物质。 所以通过这个特性，免疫系统就能够识别，并且清理入侵人体的多种细菌病毒，还有人体当中产生的异常细胞-这里面当然也包括刚刚叛变的癌细胞。
癌症免疫疗法: 癌症免疫疗法
但从已上市情况来看，CAR-T在治疗血液肿瘤仍存在一些局限性，目前获批的还只有CD19和BCMA两种靶点的产品且适应症较为集中，覆盖患者基数有限。 研发人员说，CAR-T疗法同时是细胞疗法、基因疗法和免疫疗法。 作为一种“活的”药物，CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。
