从而可以根据TMB水平对免疫治疗的疗效有一个初步的预期，有助于个性化的精准医疗。 自2013年美国《科学》杂志将癌症免疫治疗评为年度科学重大突破之首以来，它已成为生物医学领域最热门、最振奋人心的颠覆性技术之一。 不同的免疫检查点抑制剂也正越来越多地用于治疗不同的肿瘤群体。 然而，肿瘤免疫治疗的总体临床反应率仍有待提高，这就需要开发新的治疗方法和生物标志物。
肿瘤的生长不仅取决于恶性肿瘤细胞的遗传改变，还取决于基质、血管、浸润炎症细胞等肿瘤微环境的改变；而免疫和炎症是构成肿瘤微环境的两大核心。 这项研究提示了我们，人类免疫系统的激活效率在黎明时达到峰值，因此，简单地改变治疗时间就能极大地提高癌症治疗效果。 有意思的是，2022年12月，一项发表在 Nature 期刊的研究表明，癌症免疫监视的强度也会随着昼夜节律不断变化。
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比如，在发生心肌炎和皮疹时，在肿瘤、心肌和皮肤分别观察到了浸润的T细胞（Berner et al., 2019; Johnson etal., 2016）。 表位扩散（epitope spread）可能增强这一反应。 抗原/表位扩散指的是癌细胞死亡之后释放出新增的抗原，而这些抗原在免疫激活性微环境中被递呈，导致T细胞被激活并攻击正常组织（June et al., 2017; Rojas et al., 2018）（图4）。 最后，在有些组织中，自身免疫T细胞可能已经存在，它们原本受到检查点分子的控制。 组织常驻的自身反应T细胞的激活或重激活被认为是irAEs发生的主要因素（Dougan et al., 2021; June et al., 2017）。 TCR分析显示，检查点抑制剂导致的结肠炎患者中大部分细胞毒性效应细胞源于本来就存在于肠道组织中的CD8+T细胞（Dougan et al., 2021; Luoma et al., 2020）。
9因此，醫生會因應患者的身體狀況而為患者選擇合適的用藥劑量。 不过，使用检查点抗体（尤其是CTLA-4抗体）的患者常饱受免疫介导的不良反应困扰，这些副作用主要影响皮肤、胃肠道、肝脏与内分泌系统。 这可能是由于注入的抗体在血液中扩散，进而在大范围内激活了T细胞。 超过95%的外周血淋巴细胞（包括T细胞和B细胞）与单核细胞表面存在CD52，但其在淋巴细胞中的作用未知。 阿仑单抗能与CD52结合，经补体结合与ADCC机制引发细胞毒性作用。
癌症免役: 抗体疗法
由于大多数肿瘤抗原来源于自身抗原，因此肿瘤特异性抗原可能无法被APC或T细胞充分识别为“外来”抗原，这将导致调节性T细胞而不是效应性T细胞的启动和激活。 因此，这一过程必须伴随免疫原性信号，如促炎细胞因子（如IL－1、IFN－α、TNF－α）和共刺激因子（如CD27、OX40），以促进免疫，而不是导致对特定抗原的耐受。 吳吉妮醫師分析，當免疫治療發揮功能時，便會啟動病患體內的免疫T細胞開始攻擊癌細胞，但也可能傷及部份正常細胞，因而引發副作用。 而不同的免疫檢查點抑制劑，可能導致不同的皮膚副作用，例如類天皰瘡副作用，大多發生於使用anti-PD-1/PD-L1類藥物的癌症患者，而紅色斑丘疹則是較常發生於使用anti-CTLA4類藥物的癌症患者身上。 因此推測，皮膚副作用與癌症患者的整體存活期相關，可能與癌症免疫檢查點抑制劑的作用機制和皮膚副作用的類型有關。 不过，已有实验表明使用了IFNγ的膀胱癌与黑色素瘤患者的生存率得到了提升。
研究人员们决定在“胰腺导管腺癌“里一探究竟，这是一种与炎症有着密切关联的癌症。 研究人员们指出，这说明免疫系统和癌细胞之间正在发生“军备竞赛“，而癌细胞会利用一切机会来增加自己的生存概率，其中就包括了利用抑癌基因的突变。 为了解释这个问题，研究人员们做了一个大规模的CRISPR筛选。 他们挑选了7500个基因，在癌细胞中挨个进行敲除，然后再引入小鼠体内。 他们在这里的一个设计成了解决问题的关键：小鼠分为两种，一种有免疫系统，一种没有。
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有证据表明，多种免疫治疗方法的结合可能是提高治疗效果的途径之一。 癌症免役 CAR-T细胞是通过基因工程获得携带识别肿瘤抗原特异性受体的T细胞，不需抗原处理和提呈，可直接识别肿瘤相关抗原，激活T细胞分泌多种细胞因子杀伤靶细胞。 癌症免役2023 因此CAR-T细胞可以克服了主要组织相容性复合体限制性，同时通过增加共刺激分子信号，增强了T细胞的抗肿瘤效应。 此外，CAR-T细胞可以准确高效地定位到肿瘤靶点并长期表达，在持久抗肿瘤作用中比单克隆抗体更有效。
而有的免疫治療會藉由基因工程提升免疫細胞的抗癌力，則可稱作基因治療。 癌症免役2023 雖然免疫治療能夠為部分癌症病人帶來不俗的治療效果，例如肺癌、膀胱癌及皮膚癌等，不過免疫治療尚未如手術、化療、放射治療、標靶治療等治療方式般普及，有研究指出，只有約15%至20%的癌症病人對免疫治療有反應。 然而，目前已有超過70種免疫治療藥物正進行臨床試驗，相信隨着醫學的進步及發展，免疫治療將來能夠用於更廣泛的癌症治療之上。 理論上，免疫治療適用於多種癌症，但現時其療效在不同癌症仍有差異。 臨床數據顯示，在所有癌症患者當中，約有15%至20%的患者對免疫治療有反應。 現時免疫治療較多應用於晚期患者或一些接受過一線治療後復發的患者。
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「免疫檢查點抑制劑（Immune check point inhibitor）」一般療程是每 3 週 1 癌症免役2023 次，臨床上大概每 2 個月左右做 1 次電腦斷層來判斷療效，通常病患至少要打 4 次藥物，才會做 1 次影像評估。 經過 4 次用藥後，如果有效，病人必須抉擇是否要繼續治療，因為費用相當可觀。 目前也有嘗試將免疫治療應用在早期的癌症治療上，尚處於試驗階段，仍有待醫學持續的研究。 因此是否需要使用免疫治療、該不該早期使用，需要與主治醫師充分討論。 但考量癌末病人希望尋求一線生機，也讓醫院有機會研究，因此以特管方式管理，病人需要自費。 花大錢之前，先上網到衛福部「細胞治療技術資訊專區」尋找通過衛福部特管法的適合醫療院所。
M1型巨噬细胞典型地表达促炎症细胞因子并促进抗肿瘤免疫反应，而M2型巨噬细胞的特点是表达抗炎性细胞因子和趋化因子，抑制CD8+T细胞活化，促进Tregs的募集，并有助于肿瘤免疫逃逸（Xue et al., 2014）。 抑制性检查点分子如PD-L1在这些细胞上的表达进一步增强了它们的免疫抑制作用（Gordon et al., 癌症免役2023 2017）。 一些研究已证明通过抑制M2型TAMs的活性并调节巨噬细胞向M1型极化可以增强对ICB的应答（Rodell et al., 2018; Zhu et al., 2019）。 这篇文章介绍了肿瘤免疫治疗的历史，深入探讨了癌症免疫治疗的不同策略，包括IC和刺激性分子靶向药物、细胞免疫治疗和抑制性TME靶向策略。
癌症免役: 免疫系統
此外，我们发现ICB在体内后CD5 DC的数量增加，这与PD-1缺乏症患者中这些细胞的数量增加相对应。 癌症免役 与基线测量相比，在该患者的细胞中丰富的白细胞介素-6（IL-6）在ICB治疗后在肿瘤内也检测到更高的水平。 相应地，我们将IL-6确定为CD5 DC分化和存活的重要因素。 肿瘤免疫单细胞中心是一个专注于肿瘤微环境的scRNA-seq数据库。 TISCH在单细胞水平提供了详细的细胞类型注释，使不同癌症类型的TME得以探索。 作者总共检测到1，644，178个细胞，使用监督谱系分配方法对14种免疫细胞群进行分类，使用典型谱系标记肿瘤细胞和内皮细胞。
此外，一些有明确自身免疫性疾病的患者可以从ICB治疗中获益而没有发生疾病恶化（Boland et al., 2020）。 除了宿主体内固有的因素（包括肿瘤特异性的和全身性的）外，宿主外部因素（暴露组）也可能影响肿瘤生物学和患者对包括ICB在内的疗法的应答。 简单来说，暴露组就是包括健康和疾病的所有非遗传决定因素 （Wild., 癌症免役2023 2012）。 更具体地说，暴露组代表了“整个生命周期中对环境影响和相关生物的反应累积的衡量，包括来自环境、饮食、行为和内源性过程的暴露”（Miller and Jones., 2014）。
癌症免役: 健康生活
为确定irAEs 风险患者，目前仍在进行多基因风险评分的相关研究，并需要对不同治疗方式和恶性肿瘤类型进行大规模关联研究 （Hoefsmit et al., 2019）。 肿瘤突变负荷在内的肿瘤因素可能与irAEs有关 （Bomze et al., 2019）。 目前，仅小部分患者能对免疫检测点抑制剂持久响应，并且在不同的癌种间变化很大。 此外，免疫检测点抑制剂疗法与显著的副作用相关，使其获益风险率向不利倾斜。 这些局限性正促使研究者们开发预测和预后的方法，用于筛选能从ICB疗法获益的患者群体，以及增强疗效、克服耐药和毒副作用的治疗策略。 在纵向评估经纳武利尤单抗 （PD-1抗体） 治疗过程中的肿瘤遗传特征时发现，由于产生新生抗原的突变（而不是同义突变）减少，应答者的突变负荷降低 （Riaz et al., 2017）。
- 比如，抗CTLA-4药物与正常组织表达的CTLA-4相结合，从而引发了补体介导的细胞杀伤作用，这是垂体功能出现障碍的机制（Iwama et al., 2014）。
- CAR-NK细胞的发展紧随CAR-T细胞治疗的演变，CAR-NK细胞往往直接采用CAR-T细胞的设计。
- 研究团队表示，希望进一步通过临床研究来确认和完善这些初步发现。
- TGF-β1和缺氧条件下分别通过Smad和HIF1α信号途径驱动肿瘤细胞B7-H4的表达。
在小鼠模型中，单独使用ICOS激动剂很难引起足够的抗黑色素瘤反应;但ICOS与anti-CLTA-4之间存在协同效应; 此外，ICOS敲除小鼠对anti-CLTA-4治疗反应较差。 癌症免役 中性粒细胞可以通过分泌精氨酸酶、一氧化氮合酶（NOS）和吞噬相关氧化酶（PHOX）等抑制因子来抑制T细胞介导的抗肿瘤反应，这些抑制因子进一步产生活性氧（ROS）并抑制T细胞活化。 升高的全身炎症标志物，例如中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）和急性期蛋白C反应蛋白（CRP）与较低的实体癌的治疗反应和总体生存率相关。 此外，在局部淋巴结内，每个成熟T细胞的匹配T细胞受体（TCR）必须被激活。
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不過，為了防止T細胞作出太强烈的攻擊，牽連到身體的正常組織和細胞，T細胞身上擁有一些免疫檢查點蛋白，例如PD-1、CTLA-4；當面對正常細胞的時候，這些免疫檢查點蛋白會抑制T細胞的攻擊。 免疫治療和標靶治療都是除了傳統的手術、化療及電療以外，近年發展最迅速的抗癌新技術。 癌症免役2023 不少人都會將兩者比較，但其實腫瘤科醫生未必會採取單一療法，而是按多種臨床因素為病人選擇一種或多於一種療法。
- 如果一些变异的肿瘤细胞逃过了免疫编辑的“清除”作用而存活下来，它们与免疫系统的关系就进入了第二种状态，即“平衡”状态。
- TIGIT属于免疫球蛋白超家族（IgSF），可以在T细胞、调节性T细胞、记忆性T细胞和NK细胞上表达。
- 3.抗B7-H4/CD3双抗将B7-H4与T细胞上的T细胞受体交联，使效应性T细胞靶向杀伤肿瘤细胞。
- 作者根据三个标记的表达模式观察到几种中性粒细胞状态：HIF1α，ARG1和MMP9。
- 此外肿瘤细胞如何逃避免疫监视一直是肿瘤免疫研究领域的热点，一些新的抑制T细胞免疫的分子相继被发现，比如B7-H4，TIM3，Lag3等。
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应当注意的是，尽管越来越多的证据表明这些遗传因素作为ICB应答的生物标志物具有益处，但并未在所有患者中观察到TMB与ICB应答之间的关联（Snyder et al., 2014）。 癌症免役 进行这些分析所需的先进技术也限制了这些生物标志物在某些临床场景中的适用性。 支持这一观点的是，CTLA-4的单倍剂量不足，以及CTLA-4和PD-1/PD-L1的多态性与一些自身免疫性疾病相关（Lo et al., 2016）。 此外，个体的irAEs所导致的自身免疫疾病的偶尔发生表明，在某些情况下，个体的irAEs代表临床上无症状的自身免疫疾病或被正常免疫抑制机制控制的自身免疫疾病。 然而，在临床前模型中，ICB治疗没有导致严重性的自身免疫性病理（Leach et al., 1996; Rowshanravan et al., 2018）。 此外，在累及器官的病理学发现、其它临床发现、或与各自自身免疫现象相关的人口统计学因素中没有发现与自身免疫相关的irAEs的共同特征（June et al., 2017; Shah et al.，2020）。
